La période la plus florissante pour la Sicile fut associée au règne de Frédéric II Hohenstaufen, petit-fils de Federico Barbarossa, gouverneur de Sicile de 1198 à 1250. Ayant passé son enfance à Palerme dans une ambiance culturelle très stimulante grâce à la cohabitation de peuples de cultures diverses, Frédéric II fut un des plus grands protecteurs des arts. Pendant son règne, la Sicile fut un éblouissement culturel associé à une rénovation de l’administration et une renaissance du commerce et des activités industrielles. Sa cour à Palerme est devenue un centre littéraire de niveau européen, une point de rencontre entre les cultures arabe, byzantine, juive et latine. Tolérant et respectueux, il avait envers l’Islam un attachement particulier, réunissant même au sein de sa cour les meilleurs chercheurs venant de toutes les côtes méditerranéennes.

 Le royaume de Sicile, après la mort de Frédéric II, passa dans les mains de Charles Ier d’Anjou, dont le gouvernement médiocre généra un fort mécontentement parmi les siciliens en raison d’une opprimante politique fiscale. De plus, les Angevins se montrèrent insensibles envers le peuple en commettant usurpations et violences. La révolte des Vêpres prend naissance lors d’un événement particulier : à l’heure de la prière du soir (les Vêpres) du 30 mars 1282 (le jour de Pâques), dans l’église de l’Esprit Saint de Palerme, un soldat français, tenta de chercher sous les vêtements d’une femme qu’il soupçonnait de cacher des armes. La réaction du mari donna lieu à une grande révolte qui se propagea immédiatement dans toute l’île. Les palermitains commencèrent alors la « chasse aux français » qui dura toute la nuit suivante, entrainant la mort de nombreux soldats français. Palerme se déclara aussitôt après indépendante, et la révolte se calma immédiatement dans toute l’île Charles Ier d’Anjou se décida à intervenir militairement en prenant le siège de la ville de Messine. Les siciliens organisèrent alors la défense en réussissant à repousser avec succès les forces françaises. Les nobles de Sicile décidèrent alors de demander l’aide de Pierre d’Aragon, en lui offrant la couronne de Sicile. Le roi espagnol, sensible à une telle demande envoya alors une flotte commandée par Rugero di Laura. Les évènements des Vêpres se transformèrent ainsi dans un conflit pour le contrôle de l’île entre angevins et aragonais. Le 26 septembre 1282, Charles Ier d’Anjou reconnu sa défaite et rejoignit Naples, laissant la Sicile aux mains des Aragonais. Le 31 aout 1302, le château de Caltabellotta accueillit la signature du pacte de paix entre Charles de Valois, représentant de Charles II d’Anjou et Frédéric III d’Aragon. En 1347, dans le château Ursino de Catane fut signé un dernier accord entre les Angevins et les aragonais, mettant fin ainsi à la seconde phase des Vêpres. Mais c’est seulement avec le traité d’Avignon que la question des Vêpres fut définitivement close. : le 20 aout 1372 Jeanne d’Anjou et Frédéric IV d’Aragon signèrent le traité de paix après près de 90 ans après le triste lundi de Pâques.

Les vicissitudes historiques s’étant déroulées pendant le règne Bourbon auront d’importantes répercussions sur l’histoire de la Sicile jusqu’à nos jours. Le Roi Ferdinand de Bourbon promulgua, sous la pression de l'aristocratie autonomiste sicilienne, une Constitution (1812). Mais après le congrès de Vienne et la restauration consécutive post-napoléonienne Ferdinand la supprime et démantèle le Parlement sicilien (1816). En 1820-1821, une révolte anti-bourbonne se fait sentir. En 1848 éclate la Révolution et c’est à partir de ce moment que les indépendantistes constitueront un parlement autonome du Royaume des deux Siciles. En dépit de ces durs obstacles, la Sicile connut un important développement économique et industriel en devenant une des régions les plus riches d’Italie. De plus, quand eut lieu l’Exposition Universelle des Sciences à Paris, au milieu du XVIII, la Sicile était une des plus importantes puissances économiques d’Europe. De même, la croissance démographique était un des signes du confort des siciliens sous la domination des Bourbons. Les Bourbons firent également construire la ligne ferroviaire Messine-Catane, une des premières en Italie.

Le « débarquement des Mille » à Marsala le 11 mai 1860 marqua le tournant d’une époque. En 1861, la Sicile se trouvait annexée au Royaume d’Italie après la chasse des Bourbons, lors de la difficile bataille de Calatafimi, par Garibaldi. Les Bourbons battus, Garibaldi, après avoir écouté les « piccioti siciliani » occupa Palerme. En juillet, il battit de nouveau les troupes royales à Milazzo et Messine : La Sicile était maintenant territoire italien, attaché au royaume naissant. L’économie sicilienne commença alors à décliner à partir de l’Unité italienne en raison de l’adoption de mesures qui empêchaient le développement économique : le service militaire obligatoire, l'impôt sur le blé moulu, sur le pain et sur les pâtes (la nourriture des gens pauvres). De nombreuses industries se trouvèrent fermées ou pénalisées pour permettre le décollage économique des régions de Lombardie et Vénétie. Le gouvernement italien, recupera le riche trésor de la Banque de Sicile et de la Banque de Naples et exploita ces ressources pour accorder des crédits aux industries manufacturières du nord de l’Italie. Routes et voies ferroviaires se virent abandonnées, les ports perdirent de l’importance et l’économie sicilienne déclina progressivement.

 Les origines de la mafia profitent du vide de pouvoir créé au cours des siècles, une terre dominée mais jamais gouvernée, siège d’une forme originale d’autogestion, aboutissant à une terrible organisation criminelle. L’objet concret de contestation de la mafia fut la gestion des agrumiers de la province de Palerme, en mettant sous son contrôle les propriétaires terriens. Au cours des années le phénomène est devenu visible aux yeux de l’opinion publique, mais sans aucune réaction significative. L’unique exception apparut en 1926, année pendant laquelle se produit un phénomène dont parlera avec terreur Tommaso Buscetta : le Siège de Gangi attribué au « Préfet de fer », Cesare Mori, nommé par Mussolini. Le gouvernement dictatorial ne pouvait se permettre l’existence d’un gouvernement de l’ombre comme c’était le cas en Sicile, et a ainsi ouvert une chasse aux bandits qui furent arrêtés et emprisonnés de même que ceux qui étaient suspectés de les protéger.

En 1939, l’île fut le théâtre d’une forte propagande en faveur de la guerre mais celle-ci se développa d’une façon opposée dans la population sicilienne. L’opération Husky signa le début de la liberté pour les siciliens: les alliés débarquèrent à Gela le 10 juillet 1943 avec l’intention d’occuper toute l’île qui devint ainsi, pour une courte période, le lieu de combats entre Alliés, Italiens et allemands. A partir du moment où le fascisme se positionna contre la mafia, le débarquement allié ne pouvait être vu que sous de bons augures de la part des hiérarchies criminelles, lesquelles se sont rétablies juste après la guère en parvenant à pénétrer dans les mailles de la politique naissante de la République.