Il Regno di Sicilia, dopo la morte di Federico II, passa nelle mani di Carlo I d'Angiò, il cui mal governo generò un forte malcontento tra i siciliani a causa di una opprimente politica fiscale. Inoltre gli Angiò si mostrarono insensibili verso il popolo applicando usurpazioni, soprusi e violenze. La rivolta dei Vespri fu causata da un evento particolare: all'ora della preghiera serale del Vespro del 30 Marzo 1282, nella chiesa dello Spirito Santo a Palermo, un soldato francese, aveva tentato di perquisire una donna sotto le vesti con il pretesto di scovare armi nascoste. La reazione del marito diede inizio alla grande rivolta che si propagò immediatamente in tutta l'isola. I palermitani iniziarono la "caccia ai francesi" che durò per tutta la notte seguente causando l'uccisione di numerosi soldati francesi. Palermo si dichiarò subito indipendente, e la rivolta si estese in tutto il resto dell'isola. Carlo I d'Angiò decise di intervenire militarmente ponendo sotto assedio la città di Messina. I siciliani organizzarono la difesa riuscendo a respingere con successo l'esercito francese. I nobili siciliani decisero di chiedere aiuto a Pietro d'Aragona, offrendogli la corona di Sicilia. Il re spagnolo, sensibile a tale richiesta, mandò una flotta comandata da Ruggero di Lauria. Gli eventi del Vespro così si trasformarono in un conflitto per il controllo dell'isola tra angioini e aragonesi. Il 26 settembre 1282 Carlo I d'Angiò venne sconfitto e ritornò a Napoli,lasciando la Sicilia nelle mani degli aragonesi. Il 31 agosto 1302 nel castello di Caltabellotta venne firmata la pace fra Carlo di Valois, rappresentante di Carlo II d'Angiò e Federico III d'Aragona. Nel 1347, nel Castello Ursino di Catania venne firmato un'ulteriore accordo tra angioini e aragonesi, chiudendo così la seconda fase dei Vespri. Ma solo con il trattato di Avignone si potè considerare definitivamente conclusa la questione del Vespro: il 20 agosto 1372 Giovanna d'Angiò e Federico IV d'Aragona firmarono il trattato di pace dopo ben novant'anni da quel famoso lunedì di Pasqua.

Le vicissitudini storiche avvenute durante il regno borbonico avranno importanti ripercussioni sulla storia della Sicilia fino ai giorni nostri. Re Ferdinando di Borbone promulgò, sotto pressione dell'aristocrazia autonomista siciliana, una Costituzione (1812). Ma dopo il congresso di Vienna e la conseguente restaurazione post-napoleonica, Ferdinando la soppresse e sciolse il Parlamento siciliano (1816). Nel 1820-21 scoppiò una sommossa antiborbonica. Nel 1848 scoppiò la Rivoluzione, e fù da questo momento che gli indipendentisti costituirono un Parlamento autonomo dal Regno delle Due Sicilie. Nonostante questi duri scontri, la Sicilia conobbe un elevato sviluppo economico ed industriale, diventando una delle regioni più ricche d'Italia. Secondo quanto riferiva "l’Exposition Universaille de la science" di Parigi, a metà dell'800 la Sicilia era una delle più imponenti potenze economiche in Europa. Lo stesso incremento demografico era sintomo del benessere siciliano sotto i Borboni: la popolazione agli inizi dell'800 era aumentata del 50%. I Borboni fecero costruire la linea ferroviaria Messina-Catania, una delle prima in Italia.

Lo "Sbarco dei Mille" a Marsala l'11 maggio 1860 segnò una svolta epocale. Nel 1861 avvenne l'annessione della Sicilia al Regno d'Italia con la cacciata dei borboni da parte di Garibaldi. Battuti i borbonici nella difficile battaglia di Calatafimi, Garibaldi, dopo aver accolto i "picciotti siciliani" tra i Mille, occupava Palermo. Nel luglio batteva ancora le truppe regie a Milazzo e Messina: la Sicilia era ora territorio italiano e annessa al regno nascente. L'economia siciliana cominciò a declinare a partire dall'Unità d'Italia a causa dell'adozione di misure che ne svilivano l'economia: il servizio di leva obbligatorio,la tassa sul grano macinato, sul pane e sulla pasta (il cibo dei poveri). Varie industrie vennero chiuse o penalizzate per consentire il decollo economico delle regioni del lombardo-veneto. Il governo sabaudo incamerò il tesoro del Banco di Sicilia e del Banco di Napoli e sfruttò queste risorse per concedere crediti alla industrie manufatturiere del nord Italia. Strade e ferrovie vennero abbandonate, i porti persero importanza e l'economia siciliana si avviava verso il declino.

Le origini della Mafia si possono far risalire ad una sorta di vuoto di potere creatosi nel corso dei secoli. Terra dominata e mai governata, sede di una originale forma di autogoverno sfociata in una terribile organizzazione criminale. L'oggetto concreto di contesa della Mafia fu la gestione degli agrumeti della provincia di Palermo, mettendo sotto il proprio controllo i proprietari terrieri. Nel corso degli anni il fenomeno emerse sotto gli occhi dell'opinione pubblica, ma senza nessun significativo intervento. L'unica eccezione risale agli anni venti (1926) in cui avvenne un fenomeno di cui parlerà con terrore lo stesso Tommaso Buscetta: l'Assedio di Gangi ad opera del "Prefetto di ferro" Cesare Mori nominato da Mussolini. Il governo dittatoriale non poteva permettere l'esistenza di un governo-ombra come si era instaurato in Sicilia, e si era aperta la caccia a boss e banditi che erano stati scovati e imprigionati assieme a chi era sospetto di proteggerli.

Nel 1939 l'isola fu teatro di una forte propaganda a favore della guerra, ma le vicende si svilupparono in modo particolarmente avverso al popolo siciliano. “L'operazione Husky” era partita: gli alleati sbarcarono a Gela il 10 luglio 1943 con l'intento di occupare tutta l'isola che divenne, in breve tempo, scenario di morte dovuto allo scontro tra Alleati, Tedeschi e Italiani. Dal momento che il Fascismo era avverso alla Mafia, lo sbarco alleato non poteva che essere visto di buon auspicio dalle gerarchie criminali, le quali si sono ristabilite appena finita la guerra riuscendo a penetrare nelle maglie della politica della nascente Repubblica.